Иридий

Nature Communications, том 13, номер статьи: 3344 (2022) Цитировать эту статью

7016 Доступов

6 цитат

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Прямое асимметрическое восстановительное аминирование является одним из наиболее эффективных методов создания хиральных аминов, в котором выбор подходящих партнеров по сочетанию аминов остается серьезной проблемой. В этом исследовании мы описываем, что первичные алкиламины эффективно служат источниками N в прямом асимметричном восстановительном аминировании, катализируемом предшественником иридия и стерически перестраиваемыми хиральными фосфорамидитными лигандами. Исследования механизма реакции с помощью теории функционала плотности предполагают, что алкиламиновые субстраты служат лигандом иридия, усиленным притяжением водородных связей (N) HO (P), а присоединение гидрида происходит через внешнесферное переходное состояние, в котором Н-связь Cl-H играет важную роль. С помощью этой краткой процедуры цинакальцет, текальцет, фендилин и многие другие родственные хиральные амины были синтезированы за одну стадию с высокими выходами и превосходной энантиоселективностью.

Энантиомерно обогащенные N-алкиламины являются распространенными структурными мотивами активных фармацевтических ингредиентов (рис. 1а). Растущий спрос привел к разработке новых и эффективных методов их синтеза1,2,3, включая два практичных и высокоэффективных пути: асимметрическое гидрирование4,5,6,7,8,9 и восстановительное аминирование10,11,12,13. 14,15 (рис. 1б). Прямое асимметрическое восстановительное аминирование (DARA) является одним из наиболее эффективных подходов к созданию хиральных аминов, позволяющим связывать кетоны с аминами за одну стадию, а не идти обходным путем через получение имина/енамина, восстановление и/или после снятия N-защиты. Для DARA, катализируемого переходными металлами, поскольку был достигнут некоторый прогресс, применимый объем аминных связующих партнеров все еще очень ограничен. Помимо внутримолекулярных DARA16,17,18,19,20,21,22,23, большинство известных источников азота DARA обычно делятся на три категории: неорганические соли аммония24,25,26,27,28,29/аммиак30 для синтез первичных аминов; ариламины31,32,33,34,35, широко применяемые источники N, хотя часто группа N-Ar в продукте нежелательна и ее необходимо удалить, что приводит к образованию вторичных хиральных аминных продуктов; и один пример источников вторичных аминов для создания продуктов третичных хиральных аминов36. Кроме того, спорадически сообщается о некоторых других специальных аминах, включая бензиламины37,38, дифенилметиламин39,40,41, гидразин42 и гидразиды43,44.

a Представляет N-алкильные фармацевтические препараты. б Практические методы синтеза N-алкиламинов. c Эта работа: первичные алкиламины как источники N для DARA.

Ранее был только один пример, в котором алкиламин MeNH2 использовался в качестве партнеров N-сочетания в DARA, катализируемых переходными металлами45, а также несколько случаев, когда специальные алкиламины, такие как бензиламины38,39, дифенилметиламин39,40,41 и аллиламин46. Даже литература по асимметричному гидрированию соответствующих N-алкилиминов с прямым образованием N-алкиламинов чрезвычайно скудна47,48,49,50,51,52, из которых в двух случаях N-алкиламины превращались in situ в Продукты N-SiH2Ph и N-Boc для уменьшения ингибирующего воздействия на катализаторы49,50,51. Одной из основных причин этого ограничения в исследованиях DARA является то, что алкильные группы не могут координироваться или взаимодействовать с функционирующими каталитическими видами посредством вторичных взаимодействий, например, водородных связей, π-эффектов и электростатических взаимодействий.

Ингибирующее воздействие азотсодержащих соединений, особенно в данном случае богатых электронами N-алкиламинов и иминов, на катализатор также является основным фактором. Еще одна трудность, связанная с отставанием от эффективной полезности первичных алкиламинов в DARA, заключается в том, что прямыми продуктами являются вторичные амины, которые могут служить новыми партнерами сочетания, чтобы продолжать реагировать с кетоновыми субстратами и образовывать третичные амины36. Мы полагаем, что применение легко стерически настраивающихся хиральных лигандов, которые способны эффективно ограничивать положение алкильных групп во время каталитического процесса, наряду с ускорениями от добавок, может решить эту проблему.