Энантиоселективный алкилирующий перекрест

Nature Communications, том 13, номер статьи: 2953 (2022) Цитировать эту статью

5893 Доступа

11 цитат

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Неполярные алкильные фрагменты, особенно метильная группа, часто используются для модификации биологически активных молекул во время оптимизации свинца в медицинской химии. Таким образом, реакции алкилативного кросс-сочетания, катализируемые переходными металлами с использованием легкодоступных и экологически безопасных электрофилов C–O, были признаны мощными инструментами для установки алкильных групп, однако кросс-сочетание C (sp3) – C (sp2) посредством асимметричной активации Использование ароматической связи C–O для синтеза алкилированных хиральных соединений остается неясным. Здесь мы открываем кросс-сочетание C (sp3) – C (sp2) посредством энантиоселективной активации ароматической связи C – O для эффективного синтеза универсальных аксиально-хиральных 2-алкил-2'-гидроксил-биарильных соединений. Благодаря использованию уникального хирального N-гетероциклического карбенового лиганда это превращение осуществляется посредством никелевого катализа с хорошим энантиоконтролем. Механистические исследования показывают, что бис-лигированные комплексы никеля могут образовываться как каталитически активные частицы при энантиоселективном алкилативном кросс-сочетании. Более того, дальнейшие эксперименты по получению показывают, что эта разработанная методология имеет большие перспективы для синтеза сложных молекул и асимметричного катализа.

Включение неполярных алкильных фрагментов, особенно метильной группы, признано мощным инструментом модификации биоактивных молекул во время оптимизации свинца в медицинской химии1,2. Например, метилированные бифениламиды (БФА) демонстрируют 200-кратное увеличение аффинности связывания (Ki) киназы p38α MAP, чем исходные BAP (рис. 1а)3. Таким образом, разработка стратегий эффективного и прямого внедрения неполярных алкильных групп представляет собой привлекательную цель органического синтеза. Благодаря легкой доступности и естественному обилию соединений на основе кислорода, реакции кросс-сочетания C(sp3)–C(sp2), катализируемые переходными металлами посредством активации ароматических связей C–O, привлекли большое внимание в последние десятилетия и были разработаны как мощное средство установки алкильных групп (рис. 1б)4,5,6,7,8,9,10. Например, благодаря работе Венкерта в 1984 году11 был установлен широкий спектр эффективных протоколов алкилативного расщепления ароматической связи C–O12,13,14,15,16,17. Рюпинг и его коллеги также сообщили об эффективном деалкоксилирующем алкилировании ариловых эфиров с использованием бифункционального нуклеофила лития18. Более того, группы Чатани, Тобису и Рюпинга раскрыли более общие перекрестные связи C(sp3)–C(sp2) посредством активации связи C–O19,20,21,22. Совсем недавно Ши и его коллеги продемонстрировали катализируемое никелем метилативное кросс-сочетание, используя аренолы непосредственно в качестве исходного материала23. Несмотря на эти достижения, не сообщалось ни о каких примерах кросс-сочетания C(sp3)–C(sp2) посредством активации асимметричной ароматической связи C–O.

а Влияние неполярной метильной группы в медицинской химии. б Включение алкильных групп посредством активации неактивированной ароматической связи C–O. в Природные продукты и хиральные катализаторы, полученные из хиральных соединений типа А. г Типичный синтетический путь получения хиральных соединений типа А. д Энантиоселективное арилативное расщепление ароматической связи С–О (наша предыдущая работа). f Эта работа: алкилативное кросс-сочетание посредством энантиоселективной активации ароматической связи C–O. БИНОЛ 1,1'-би-2-нафтол, защитная группа PG, уходящая группа LG, функциональная группа FG, метил-третбутиловый эфир МТБЭ.

С другой стороны, аксиально-хиральные биарильные каркасы, включая аксиально-хиральные соединения типа А (2-алкил-2'-гидроксил-биарилы), широко распространены в природных продуктах24,25,26, и большинство из них идентифицированы как биоактивные молекулы27,28,29,30. Особо следует отметить, что при асимметричном синтезе множество привилегированных лигандов и катализаторов могут быть легко получены из аксиально-хирального 2-метил-2'-гидроксил-биарильного структурного мотива (рис. 1в)31,32,33,34,35,36. ,37,38. Хотя огромное количество усилий было направлено на эффективный синтез аксиально-хиральных биарилов и были разработаны различные стратегии39,40,41,42,43, синтез аксиально-хиральных каркасов типа А остается проблемой, вероятно, из-за неспособности неполярных алкильных групп в качестве направляющей группы и плохая совместимость со свободной ортогидроксильной функциональной группой (ОН) в этих методологиях. Традиционно получение аксиально-хиральных соединений типа А осуществляли в несколько стадий, включая защиту гидроксильной группы, сборку уходящей группы, кросс-сочетание, катализируемое переходными металлами, и снятие защиты с использованием энантиообогащенного 1,1'-би-2-. производные нафтола (БИНОЛ) в качестве исходных материалов, поэтому практическое применение этого аксиально-хирального биарильного каркаса в асимметричном синтезе и открытии лекарств было ограничено из-за плохой экономии стадий и атомов (рис. 1d)44,45,46.